千亿美元级别的GLP-1减重赛道，所有的制药巨头都不愿错失，但辉瑞的美梦率先破碎了。
去年夏天，因每日2次口服Danuglipron缺乏竞争力且耐受性差，辉瑞将其舍弃并把最后希望寄托在每日1次口服Danuglipron上。遗憾的是，缓释剂型存在肝毒性隐忧，辉瑞只能选择彻底终止开发Danuglipron。
这已是辉瑞在口服GLP-1赛道遭遇的第三次挫败。早在2023年，另一款候选药物Lotiglipron就因安全性问题被迫搁置。
GLP-1赛道的研发挫败不过辉瑞业绩增长压力的冰山一角：多款拳头产品专利即将到期、核心业务滞涨、多项关键研发进展不及预期…这家“宇宙大药厂”如今正徘徊在找回增长方向的十字路口。
辉瑞并未放弃减重市场
辉瑞本可以更早在GLP-1赛道卡住身位。
在GLP-1被认定为一种降糖物质之时，辉瑞就投资了持有GLP-1发现专利的初创公司Metabolic Biosystems[1]。但GLP-1的极短半衰期限制了其临床应用价值，辉瑞很快便撤离了。
十余年后，辉瑞在几次并购交易（其中包括对惠氏的收购）[2-4]中一度将4款早期GLP-1药物收入囊中，但这些项目都没有引起辉瑞的关注，最后无疾而终。
2015年，辉瑞重新加入GLP-1的角逐，通过与Sosei Heptares的合作收获了两款小分子GLP-1R激动剂——PF-07081532（即Lotiglipron）和PF-06954522。前者的结局已经揭晓——因导致受试者转氨酶水平升高被弃置，后者正在糖尿病和肥胖人群中开展I期研究。
辉瑞追赶GLP-1热潮的渴望很明显，不仅积极寻求外部合作，还通过内部创新孵化了Danuglipron。只可惜两条路线都栽在了安全性问题上，拖慢了辉瑞进军减肥市场的步伐，使其在已经白热化的GLP-1竞争中可能落后竞争对手数年。
尽管如此，辉瑞似乎不打算放弃这一潜力巨大的市场。在宣布终止开发Danuglipron的同时，辉瑞明确表示将“继续开发口服GIPR拮抗剂候选药物（PF-07976016）和其它早期肥胖项目”。就在两个月前的财报电话会议上，辉瑞研发总裁Chris Boshoff还提及过将Danuglipron作为PF-07976016潜在搭档的可能性[5]。
随着Danuglipron被埋，辉瑞可能需要重新在外部寻找合适的GLP-1资产，以维持其在减重领域的战略布局。数据不错的口服GLP-1或是多靶点药物可能会进入辉瑞的战略考量范围，拥有II期在研产品的硕迪生物、Terns Pharmaceuticals、Viking Therapeutics等公司的股价已经应声先涨。
中后期在研小分子GLP-1R激动剂
GLP-1产品的布局竞赛如火如荼，罗氏、默沙东、阿斯利康等制药巨头已经用行动说明了对减肥市场的向往。就连已经在GLP-1领域占据领先地位的诺和诺德，也掷下重金买入联邦制药的GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂UBT251。
跨国药企GLP-1项目交易数量
决胜未来的战役
在GLP-1大赛道的接连滑铁卢，意味着辉瑞输掉了托举未来的有力筹码，而更紧迫的是，其他核心牌面的胜率似乎也有限，未来之路还不甚明朗。
回顾2024年辉瑞交出的成绩单，全年营收虽然呈现同比7%的增长，保住了全球第一大制药巨头的头衔，但在繁荣的背面，危机一同显现。
专利悬崖已逼近眼前。未来三年内，抗凝药阿哌沙班、乳腺癌疗法哌柏西利、前列腺癌药物恩扎卢胺等重磅产品将陆续失去市场独占期，可能造成170-180亿美元的收入损失。
事实上，即便还未遭受仿制药的冲击，有很多产品的竞争力已在市场剧变中减弱。例如，哌柏西利的销售额出现下滑，此消彼长间CDK4/6赛道的头牌地位被礼来的阿贝西利夺走。此外，辉瑞疫苗板块的门面产品肺炎球菌疫苗沛儿系列增长停滞；RSV疫苗市场变数频生，致使刚上市第2年的Abrysvo销售额已开始缩水。
辉瑞也从未回避专利悬崖的危机，它已未雨绸缪地在2020-2023年间加大了并购力度，以快速吸收外部的潜力产品管线。经过消化整合，重金收购的资产逐渐兑现价值。
以430亿美元收购Seagen所获得的多款肿瘤产品在2024年贡献了超32亿美元收入；116亿美元收购Biohaven囊获的偏头痛药物瑞美吉泮带来12.63亿美元的增量收入。
辉瑞首席执行官Albert Bourla还有更高的期待，他预计并购产品到2030年将贡献200亿美元的收入。也就是说，这不仅能填平专利悬崖带来的收入缺口，还可能会实现额外的增长。
预期往往倾向美好的一面，现实却总是发生偏差。辉瑞上百亿美金重注ADC赛道的雄心已出现一丝裂痕。今年初，收购Seagen而来的B7-H4ADC药物Felmetatug vedotin被辉瑞终止开发，导致10亿美元的无形资产减值。而在2023年的肿瘤日活动上，辉瑞曾把该药物视为乳腺癌领域的潜在增长驱动力之一。
另一款明星产品Vepdegestrant同样被辉瑞寄予厚望，乃是其在PROTAC前沿赛道最倚重的竞争筹码。
同类产品的竞速中，头顶潜在FIC光环的Vepdegestrant一直备受瞩目，近期公布的首个III期研究数据却浇灭了一些业内人士的期待，因为Vepdegestrant未能达到总体意向治疗人群的无进展生存期（PFS）主要终点。
不过，Vepdegestrant在ESR1突变患者群体中仍有突围希望。该突变是ER+/HER2-晚期乳腺癌患者发生获得性耐药的常见原因，约有40%的接受二线治疗的患者中存在ESR1突变。
基因治疗赛道，辉瑞陷于研发与商业化双双失利的困局中。从杜氏肌营养不良症基因疗法Fordadistrogene movaparvovec的III期败北，到退回A型血友病基因疗法Giroctocogene fitelparvovec的全球权益，再到终止已上市的B型血友病基因疗法Fidanacogene elaparvovec的开发和商业化，辉瑞的基因治疗布局几近全面溃败。
应对GLP-1赛道的屡次受挫与更多不确定因素交织的局面，辉瑞需要比以往任何时候都更加务实地制定战略决策。
能否在创新效率、临床价值与市场空间之间找到新的平衡点，将决定这个巨头能否持续守住制药业王座。这场决胜未来的战役，或许比想象中更加复杂和艰难。
